האם יש קשר בין סוכרת והשמנה?
סוכרת והשמנה הן שתי מגיפות נפרדות, אך גם הקשורות זו בזו באופן הדוק. 80% מחולי סוכרת סוג 2 סובלים מעודף משקל. אחד היעדים הטיפוליים בסוכרת סוג 2 הוא ירידה במשקל. ירידה במשקל מובילה לשיפור בסיבוכי השמנה רבים וביניהם סוכרת. יש הסבורים כי ניתן להשיג רמיסיה או אף החלמה מסוכרת על ידי ירידה במשקל.
השמנה מחמירה סוכרת במספר מנגנונים וביניהם עליה בתנגודת לאינסולין ושקיעה של שומנים בכבד, בשריר ובלבלב הפוגעת בתפקוד איברים אלה. לפיכך, יש היגיון טיפולי במתן תרופה שתטפל בסוכרת עצמה אך גם תוביל לירידה במשקל.
אילו תרופות יש לטיפול בסוכרת אשר מובילות לירידה במשקל?
הרצון לטפל בסוכרת והשמנה יחדיו הוביל לפיתוח תרופות המדמות את פעולתם של פפטידים, וספציפית משפחת האינקרטינים. אחד האינקרטינים החשובים הוא ה-GIP. שנים רבים היו ניסיונות לחקות אינקרטין זה ולהשתמש בו כתרופה, אך ללא הצלחה, עד הפיתוח של טירזפאטייד.
מהו מנגנון הפעולה שלמאונג'רו?
הייחודיות של מאונג'רו נעוצה במנגנון הפעולה שלה. זוהי מולקולה אחת עם השפעה אגוניסטית כפולה - היא נקשרת לקולטנים האנושיים ל-GIP וגם ל-GLP-1 באפיניות גבוהה. 99% מהתרופה בפלזמה נקשרת לאלבומין ויש לה זמן מחצית חיים של חמישה ימים כך שניתן לתת אותה פעם בשבוע. בנוסף, הזמינות הביולוגית של התרופה במתן תת-עורי גבוהה ועומדת על 80%. ההשפעות המטבוליות של GLP-1 כוללות בין היתר הגברה של הפרשת אינסולין ודיכוי של הפרשת גלוקגון מהלבלב (באופן תלוי גלוקוז), והגברה בתחושת השובע הנובעת מפעילות במערכת העצבים המרכזית, אשר גם מובילה לירידה במשקל. בדומה ל-GLP-1, גם GIP מגביר את הפרשת האינסולין מהלבלב במצבי היפרגליקמיה והם אחראים יחד על האפקט האינקרטיני. פרט ללבלב, הרצפטורים ל-GIP מצויים גם באזורים שונים במוח, לרבות אזורים בהיפותלמוס אשר אחראים על המאזן האנרגטי (חלקם חופפים לאלו שבהם מתבטאים גם הרצפטורים ל-GLP-1) ול-GIP משויכות השפעות של ירידה בצריכה הקלורית וירידה במשקל. בשונה מ-GLP-1, הרצפטורים ל-GIP מתבטאים ברקמת השומן ומיוחסת להם חשיבות רבה בתהליכים מטבוליים שונים. ה-GIP משפיע על תהליכי מטבוליזם של שומנים ומעודד בין היתר קליטת חומצות שומן חופשיות אל תוך רקמת השומן, מגביר את האגירה התקינה של השומנים ברקמה ובכך גם מפחית הצטברות של שומן אקטופי ברקמת השריר ובאיברים נוספים דוגמת הכבד והלבלב. בנוסף, ההשפעות של GIP ברקמת השומן מתבטאות גם בהגברת הרגישות לאינסולין (2).
מדוע יש צורך בתרופות חדשות לסוכרת?
בזמן האבחנה של סוכרת כ-50% מתאי הבטא אינם פעילים, דבר המצריך טיפול התנהגותי ותרופתי. בנוסף ככל ששנות המחלה מתארכות ישנה התדלדלות נוספת של רזרבת תאי הבטא וכ-40% מהחולים יזדקקו לאינסולין בשלב כלשהו של מחלתם. לנוכח ההידרדרות המתמדת, יש צורך מתמיד בקווי טיפול נוספים עם השנים. סוכרת סוג 2 הינה מחלה מורכבת עם פתופיזיולוגיה מורכבת וכך נדרשים טיפולים שנותנים מענה למורכבות המחלה ולמנגנונים הפתופיזיולוגיים השונים המעורבים בה. דבר זה מעלה צורך תמידי לתרופות חדשות. בשנים האחרונות ישנה התקדמות בפיתוח של קבוצת התרופות ממשפחת האינקרטינים, כדוגמאת סמגלוטייד (אוזמפיק) שנמצא בשימוש נרחב. אולם מניסיוני הקליני בחלק מהמטופלים אחרי מספר שנות טיפול עם סמגלוטייד, ולמרות שמדובר בתרופה חדשה ופוטנטית מאוד, כמחצית מהחולים אינם מאוזנים, דבר הדורש תוספתו/או שינוי טיפולי מחדש.
על אילו מחקרים בוססה היעילות של טירזפאטייד?
היעילות של מאונג'רו נבדקה בסדרת המחקרים הקליניים, SURPASS. הסיבה לכך שבוצעו חמישה מחקרים נעוצה בכך שהיה רצון לבדוק את יעילות התרופה באוכלוסיות שונות של חולי סוכרת, החל ממחלה קלה וחדשה יחסית וכלה בחולים עם מחלה מתקדמת. בחינת התרופה בתרחישים קליניים שונים מסייעת לקלינאים בקבלת החלטות בבואם לרשום את התרופה למטופלים.
מחקר ה-SURPASS1 היה מחקר שבוצע בהשתתפות 478 חולי סוכרת עם משך מחלה של פחות מחמש שנים. במחקר בוצעה השוואה בין מאונג'רו לפלצבו. הגיל הממוצע של המשתתפים היה 54 שנים, עם BMI ממוצע של 31.9 קג/מטר רבוע והמוגלובין מסוכרר ממוצע של 7.9%. תוצאות המחקר הדגימו כי בקבוצת מאונג'רו הייתה ירידה ממוצעת של 2% בהמוגלובין מסוכרר ו9.5 ק"ג במשקל. בנוסף במחקר נמצא, כי באמצעות התרופה ניתן אף להשיג בחלק מהמטופלים המוגלובין מסוכרר הקטן מ-5.7%, כלומר הגעה לערכי נורמה. חשוב לציין שמשמעותו הקלינית של ממצא זה מבחינת השלכות על סיבוכי מחלה דורשת בחינה במחקרים נוספים.
במחקר ה-SURPASS2 השתתפו 1878 חולי סוכרת עם גיל ממוצע של 56 שנים, משך סוכרת ממוצע של 8.6 שנים וBMI ממוצע של 34 קג/מטר רבוע. במחקר בוצעה השוואה בין מאונג'רו לסמגלוטייד כאשר חלק מהחולים היו תחת טיפול במטפורמין. נמצא, כי מאונג'רו פוטנטית יותר הן בהיבט הפחתת המוגלובין מסוכרר (2.3% לעומת 1.1%) והן בהיבט ירידה במשקל (12.4 לעומת 6.2 ק"ג). תוצאות המחקר מדגימות את היעילות של מאונג'רו כקו טיפול שני.
במחקר ה-SURPASS3 נבדקה הוספת מאונג'רו לעומת אינסולין דגלודק בחולים המקבלים מטפורמין ומעכב SGLT2. במחקר נמצא כי מאונג'רו הובילה לירידה גדולה יותר של 2.37% בהמוגלובין מסוכרר לעומת דגלודק שהוביל לירידה של 1.34% בלבד. במחקר ה-SURPASS4 בוצעה השוואה נוספת בין מאונג'רו לאינסולין, הפעם גלרג'ין, ונמצא כי בקבוצת מאונג'רו הייתה ירידה גדולה יותר בהמוגלובין מסוכרר לעומת קבוצת האינסולין - 2.58% לעומת 1.44%. במחקר ה-SURPASS-5 בוצעה השוואה בין טיפול משולש אשר כלל מינונים שונים של מאונג'רו יחד עם אינסולין גלרג'ין ומטפורמין לעומת אינסולין גלרג'ין עם מטפורמין ופלצבו ונמצא כי ירידות ההמגולבין המסוכרר היו גבוהות יותר בקבוצות מאונג'רו לעומת קבוצת הביקורת.
מבין הממצאים החשובים שעברו כחוט השני בכלל מחקרי ה-SURPASS הוא העובדה שירידות ההמוגלובין המסוכרר תחת טיפול במאונג'רו היו משמעותיות מאוד ועמדו על מעל 2% וכי 40-50% מהמשתתפים השיגו ערכי המוגלובין מסוכרר הקטנים מ-5.7% ללא אירועי היפוגליקמיה.
לסיכום, מאונג'רו מהווה אפשרות טיפולית מבטיחה ביותר בחולים עם סוכרת בכלל וחולים עם סוכרת והשמנה בפרט. בהמשך ניתן לעיין בטבלה המסכמת את סדרת מחקרי ה-SURPASS.
References:
1. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14.
2. Approved Israeli SmPC.
3. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab. 2020 Jun;31(6):410-421.
4. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist Tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. Erratum in: Lancet. 2021 Jul 17;398(10296):212.
5. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515.
6. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly Tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):583-598.
7. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824.
8. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Feb 8;327(6):534-545.
9. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Nov 1;45(11):2753-2786.
10. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1
בחסות חברת לילי
PP-TR-IL-0137
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה