מאת ד"ר צחי נוימן, מנהל המחלקה לפתולוגיה אבחנתית ביה"ח הדסה
סרטן הערמונית, הסרטן השכיח ביותר בגברים בישראל (21.2% ממקרי הסרטן החדשים בקרב גברים באוכלוסיה היהודית בשנת 2020) והחמישי בשכיחותו בשנת 2020 כגורם לתמותה מסרטן בקרב גברים בישראל (8.1% מכלל התמותה מסרטן), אחרי סרטן הריאה, סרטן הלבלב, סרטן המעי הגס/החלחולת וסרטן ממקור לא ידוע (18).
הגידול מאובחן ומטופל בהתאם לנתוני החולה (גיל ורקע משפחתי), לבדיקה גופנית, לרמות ה-PSA ולנתוניו הפתולוגיים של הגידול. מאפייני הגידול ודרגת ההתמיינות שלו בביופסיות של הערמונית מדורגים באמצעות מדד גליסון (Gleason) אשר תואר בשנת 1966 (1). מאז נעשו במדד זה מספר שינויים והתאמות (2), אך עודנו הדרך הבסיסית והנפוצה להערכת הממצאים הפתולוגיים לצורך קבלת החלטה קלינית מושכלת על חלוקת החולים לקבוצות סיכון ולקבוצות טיפול שונות. בהתאם להערכה שנעשית, יש כיום מגוון רחב של טיפולים אפשריים, ובכלל זה מעקב פעיל, טיפולים תרופתיים הורמונליים, כימותרפיים, הקרנות ואף כריתה רחבה של הערמונית, ולכן חלוקת החולים לקבוצות סיכון על פי המאפיינים ההיסטולוגיים תורמת במידה רבה לאיכות הטיפול בחולים אלו. ברם, חלוקה מסורתית זאת לחולים בסיכון גבוה, בינוני או נמוך איננה מדויקת דיה בהתחשב בשונות הקלינית הרבה בין הגידולים השונים בתוך אותה קבוצה.
אצל מרבית החולים הגידול מתגלה בשלבים מוקדמים של המחלה, שבהם אפשר להציע מגוון טיפולים יעילים, אולם גם בקרב חולים שמאובחנים בשלב מתקדם, הושג שיפור ניכר בהישרדות בעזרת אפשרויות הטיפול המסורתיות, הכוללות דיכוי הציר האנדרוגני בשילוב עם כימותרפיה. עם זאת, גידולים גרורתיים העמידים בפני דיכוי אנדרוגני (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) נותרו אתגר מורכב לטיפול וגורם תמותה עיקרי.
בעשור האחרון חלה התקדמות ניכרת בזירת האבחון המולקולרי וביכולות הריצוף הגנטי, ובהתאם השתפרה ההבנה של מגוון שינויים מולקולריים האופייניים לגידולי הערמונית. אך טבעי הוא כי השונות בהתנהגות הקלינית של הגידולים משקפת גם את השונות במאפיינים המולקולריים שלהם. שקלול של מכלול הנתונים הגנומיים עם הנתונים הקליניים והמורפולוגיים המוכרים, מאפשר כיום לזהות שינויים בעלי חשיבות לאבחנה מוקדמת, להתאמת הטיפול ולקביעת פרוגנוזה לחולים.
בסקירה זאת אתמקד בשינויים המולקולריים המסייעים להתאמת טיפול מוכוון מטרה.
Homologous Recombination
מריצוף גידולים בשלב מתקדם של המחלה כגון mCRPC, עלה כי בכ-20%-30% מהמקרים ישנה הפרעה באחד ממנגנוני תיקון ה-DNA (homologous recombination DNA repair pathway או בקיצור HRR), כתוצאה מפגיעה בכמה גנים הנחוצים לפעילות התקינה של HRR. הנפוצים בהם הם הגנים BRCA1,יBRCA2 ו-ATMי(3). אצל כמחצית מהחולים שזוהתה אצלם הפרעה ב-HRR (10%-15% מכלל החולים בסרטן הערמונית) הפגיעה בגנים אלה היא מולדת (מוטציה גרמינלית), ואצל כמחצית היא תוצאה של מוטציה שנוצרה עם השנים, ושקיימת רק בתאי הגידול (מוטציה סומטית) (4). עוד נמצא כי שינויים סומטיים בגנים BRCA2 או ATM נמצאו בקורלציה גבוהה יותר לתמותה מהמחלה (5).
למה זה חשוב? חולי mCRPC עם homologous recombination deficiencyי(HRD) מגיבים בצורה ייחודית לטיפול תרופתי במעכבי poly-ADP ribosylaseי(PARP-1). האנזים PARP-1 מעורב גם הוא בתיקון ה-DNA, ולכן עיכוב שלו דווקא בתאים שכבר חסר בהם מנגנון תיקון אחר (HRR), מוביל למוות תאי במנגנון של synthetic lethality ולרגישות לרדיותרפיה ולכימותרפיה מבוססת פלטינום (6).
במחקר TOPARP-A (פאזה שנייה) הודגם כי 88% מהחולים שזוהה אצלם HRD הגיבו לטיפול (7). גם בדיווחים מהמחקרים TRITON2י(8) ו-GALAHAD (9) הוצגה תגובה דומה בקרב חולים שזוהו אצלם מוטציות ב-BRCA2.
במחקר PROfound (פאזה שלישית) הודגם שימוש במעכב PARP (Olaparib/Lynparza) לטיפול בחולי mCRPC שזוהו אצלם פגמים שונים ב-HRR, בהם BRCA1,יBRCA2,יATM (קבוצת מחקר ראשונה) ועוד 12 גנים נוספים הקשורים בפעילות ה-HRR (קבוצת מחקר שנייה), אשר מחלתם התקדמה למרות קבלת טיפול הורמונלי מתקדם. בקרב חולים בזרוע הטיפול ב-Olaparib חל שיפור במדד ההישרדות ללא התקדמות המחלה ובמדד ההישרדות הכוללת. עיקר התועלת נצפתה בתת קבוצת החולים שזוהתה אצלם מוטציה בגנים BRCA-1 ו-BRCA-2י(10).
נתונים אלו הובילו לכך שתרופות הפועלות במנגנון זה (כגון Olaparib) קיבלו אישור מהיר של ה-FDA לטיפול ב-mCRPC בחולים מתאימים, וזאת אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולי mCRPC הנושאים מוטציות ב-BRCA מחקרים מהשנים האחרונות אשר בדקו טיפול משולב של מעכבי PARP עם טיפולים הורמונליים, הוכיחו יעילות ומוסיפים לביסוס של הטיפול עבור מטופלים הנושאים מוטציות ב-HRR ובעיקר מוטציות ב-BRCA בשלב זה של המחלה (19,20).
קיימים נתונים המראים יתרון למעכבי PARP בהשוואה ל-Docytaxel עבור חולים הנושאים פגם בגנים של ה-HRR. לדוגמא מחקר TRITON 3 הראה יתרון לטיפול ב-Rucaparib בהשוואה ל-Docytaxel בהישרדות ללא התקדמות המחלה במטופלים הנושאים מוטציות ב-BRCAי(21).
Mismatch Repair Defects
פגמים בחלבוני התיקון (mismatch repair proteins, MMR) נמצאו אצל 8%-10% מחולי mCRPC, לעומת פחות מ-3% בגידולים בדרגת ממאירות נמוכה, ורק ב-20% מהם בשל מוטציה סומטית. עם זאת, מטופלים הלוקים בתסמונת לינץ', הנושאים מוטציה מולדת בגנים של MMR, נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות סרטן הערמונית (13). בשנת 2017 אישר ה-FDA טיפול אימונותרפי בקו מתקדם בחולים הנושאים פגם בחלבוני התיקון, ובכללם חולי סרטן הערמונית.
איחוי NTRK
במקרים של איחוי גני מסוג NTRK בסרטן הערמונית, יקבלו החולים טיפול מותאם בתרופה Entrectinib. האיחוי איננו שכיח בסרטן הערמונית וצפוי להימצא בפחות מאחוז אחד מהמקרים.
המלצות הגופים המקצועיים והמצב הקיים בישראל
המלצות ה-NCCN האמריקאי הן לבצע בדיקה מולקולרית לשינויים סומטיים לחולים בסיכון גבוה הסובלים ממחלה מקומית, ולכל החולים הסובלים ממחלה גרורתית (פירוט על בדיקת הפרופיל המולקולרי הרחב המאושר בסל הבריאות בהמשך הכתבה). מומלץ לכל החולים במחלה גרורתית לעבור בדיקה גנומית סומטית לבחינת חסר בחלבוני MMR ופגם במגוון הגנים המעורבים ב-HRR. חולים בכל רמת סיכון שיש להם היסטוריה משפחתית רלוונטית, יעברו את הבדיקות בשלב מוקדם (16).
המלצות האיגוד האירופאי הן שחולים במחלה גרורתית וחולים עם רקע משפחתי רלוונטי יעברו את הבדיקות המולקולריות (17). בישראל, בדיקה לחסר בחלבוני MMR בקרב חולי סרטן ערמונית שאי אפשר לנתחם או שמחלתם גרורתית נמצאת בסל הבריאות משנת 2018 (18). בדיקה לאיחוי NTRK בקרב חולים אלו נמצאת גם היא בסל הבריאות משנת 2020. בדיקות אלו נערכות במכונים לפתולוגיה. הבדיקה המולקולרית הספציפית ל-BRCA כבדיקת סקר לגברים, איננה בסל הבריאות.
קיימת בדיקה פרטית ייעודית ל-BRCA בדם הפריפרי (כגון זו של חברת Myriad). הבדיקה אינה מבוצעת ישירות על תאי הגידול, ולכן אפשר לזהות באמצעותה מוטציות מולדות (ג’רמינליות) בלבד (50% מהמקרים). בדיקת פרופיל מולקולרי רחב בגידולי ערמונית גרורתיים נמצאת בסל הבריאות משנת 2023. השיטה הנפוצה בארץ (OCA) מאפשרת זיהוי של כמעט כל הפגמים ב-HRR הרלוונטים לטיפול. ריצוף בפלטפורמה של Foundation 1 הוא זה ששימש את החוקרים במחקר ה-PROfound ומכסה את כלל השינויים הרלוונטים. כדי לבצע את הבדיקה יש צורך בדגימת רקמה שיש בה כמות גידול מספקת, ומוטב שגם העדכנית ביותר. אם מדובר בדגימה מגרורה גרמית, יש להעדיף רקמה שלא עברה תהליך פירוק עצם בחומצות ולהעדיף פירוק באמצעות EDTA.
References:
1. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep. 1966 Mar;50(3):125–8.
2. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, Delahunt B, Srigley JR, Humphrey PA, et al. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol. 2016 Feb;40(2):244–52.
3. Robinson D, Van Allen EM, Wu Y-M, Schultz N, Lonigro RJ, Mosquera J-M, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell. 2015 May 21;161(5):1215–28.
4. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, De Sarkar N, Abida W, Beltran H, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):443–53.
5. Na R, Zheng SL, Han M, Yu H, Jiang D, Shah S, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol. 2017 May;71(5):740–7.
6. Do K, Chen AP. Molecular pathways: targeting PARP in cancer treatment. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):977–84.
7. Olaparib Targets Some Advanced Prostate Cancers. Cancer Discov. 2016 Jan;6(1):OF1.
8. Abida W, Patnaik A, Campbell D, Shapiro J, Bryce AH, McDermott R, et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3763–72.
9. Niraparib Shrinks BRCA-Mutated Prostate Tumors. Cancer Discov. 2019 Apr;9(4):OF7.
10. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091–102.
11. Fujimoto N, Harada K, Shiota M, Tomisaki I, Minato A, Nagata Y, et al. Treatment of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Are PARP Inhibitors Shifting the Paradigm? Anticancer Res. 2021 Oct;41(10):4687–95.
12. Dominguez-Valentin M, Joost P, Therkildsen C, Jonsson M, Rambech E, Nilbert M. Frequent mismatch-repair defects link prostate cancer to Lynch syndrome. BMC Urol. 2016 Mar 24;16:15.
13. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409–13.
14. Haffner MC, Guner G, Taheri D, Netto GJ, Palsgrove DN, Zheng Q, et al. Comprehensive Evaluation of Programmed Death-Ligand 1 Expression in Primary and Metastatic Prostate Cancer. Am J Pathol. 2018 Jun;188(6):1478–85.
15. Abida W, Cheng ML, Armenia J, Middha S, Autio KA, Vargas HA, et al. Analysis of the Prevalence of Microsatellite Instability in Prostate Cancer and Response to Immune Checkpoint Blockade. JAMA Oncol. 2019 Apr 1;5(4):471–8.
16.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_blocks.pdf.
17. Parker C, Castro E, Fizazi K, Heidenreich A, Ost P, Procopio G, et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2020 Sep;31(9):1119–34.
18. סרטן הערמונית בישראל עדכון נתוני תמותה ותחלואה, אוגוסט 2023
19. Chi KN et al. Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 2023; 41:3339.
20. Agarwal N et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 402:291.
21. Fizazi, K., Piulats, J. M., Reaume, M. N., Ostler, P., McDermott, R., Gingerich, J. R., ... & Bryce, A. H. (2023). Rucaparib or physician’s choice in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 388(8), 719-732.
הכתבה בחסות חברת AstraZeneca ישראל וחברת MSD ישראל
IL-LYN-00166
IL-4660
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה